Iniziò come cantante e musicista nei locali della sua regione, la Liguria, ma - come accadrà poi ad altri suoi colleghi genovesi (da Joe Sentieri fino ai moderni cantautori) la gavetta dovette farla emigrando, nel suo caso per esibirsi durante gli anni trenta a bordo dei transatlantici che facevano la spola tra l'Europa e il nord America. Questa esperienza gli fece conoscere la musica d'oltreoceano, i nuovi generi musicali jazz e swing.
Debutto alla radio americana
Nel 1934 fu scritturato da un'emittente radiofonica italo-americana di New York. Rientrato in Italia nel 1935, Otto propose, dopo qualche anno, un repertorio innovativo fortemente ispirato alla musica americana del periodo, ma si dovette scontrare con la realtà italiana, dove ogni suggestione esterofila era vietata. Fu costretto a cambiare i titoli di alcune canzoni: Saint Louis Blues fu tradotto letteralmente in Le tristezze di San Luigi (o di St. Louis, secondo le versioni), Mister Paganini divenne Maestro Paganini. L'EIAR, l'ente radiofonico di stato, non trasmetteva i suoi pezzi, definiti "barbara antimusica negra".
Escluso dalla radio, il cantante ligure si dedicò alle molte incisioni discografiche e ai molti spettacoli teatrali, sempre in stretta collaborazione con l'orchestra del grande Gorni Kramer . In poco tempo riuscì a conquistare il pubblico attraverso i suoi dischi: caso raro, se non unico per l'epoca, di un cantante arrivato al successo senza passare per la radio. I suoi pezzi swing facevano ballare gli italiani, e gli meritarono il titolo di "Re del ritmo". Otto si inserì nel filone musicale inaugurato in Italia dalla etichetta Fonit, che in barba alle disposizione del regime Fascista, tentava di importare musica d'oltreoceano "proibita" e di riproporla anche in versione italianizzata.
Cinema e Festival di Sanremo
Flo Sandon's e Natalino Otto con la loro figlia Silvia nel 1956
Anche il cinema lo volle, riservandogli ruoli di cantante in alcuni film. Fu il protagonista di Tutta la città canta diretto da Riccardo Freda nel 1943. Partecipò anche a La casa senza tempo e a Carosello del varietà.
Negli anni cinquanta Natalino Otto partecipò a cinque edizioni del Festival di Sanremo. Nel 1954 si piazzò al quarto posto con Notturno. Il suo miglior piazzamento fu il terzo posto nel 1955 con il brano Canto nella valle. Nello stesso anno si sposò con la cantante Flo Sandon's.
Per lui oltre duemila motivi
Nel 1960 affiancò, all'attività di cantante, oltre a quella gia' esistente di editore musicale, dal 1950, quella di produttore discografico, fondando l'etichetta Telerecord e dedicandosi anche all'organizzazione di spettacoli e alla ricerca di materiale musicale dimenticato; ripubblica inoltre con la sua casa discografica nuovi arrangiamenti delle sue vecchie canzoni, reincise con i Gentlemen, che diventa il suo complesso ed è costituito da Pupo De Luca alla batteria, Paolo Salonia al basso, Franco Cerri alla chitarra, Enrico Intra al piano, Giancarlo Barigozzi al flauto e Glauco Masetti al sax.
Natalino Otto fu un cantante molto prolifico. Arrivò a incidere oltre duemila canzoni. Tra quelle di maggior successo, "Biriei", il suo brano di esordio, Ho un sassolino nella scarpa, Mamma voglio anch'io la fidanzata (il cui ritornello è stato campionato nel brano rap degli Articolo 31 La fidanzata), "Birimbo birambo", Mister Paganini, Polvere di stelle (di cui incise anche una seconda versione nel 1960), Op op trotta cavallino, Natalino studia canto, Lungo il viale", La classe degli asini", "No Jazz", "Fidanzatina", "Laura" (ottima versione con i Gentlemen sempre nel 1960) e, quale tributo in lingua genovese (come autori la coppia Reverberi - Calabrese) ricordiamo "Baexinna" del 1965.
Il pianista Italo Salizzato inciderà nel 1983 per le edizioni Gustavo Gori la sua composizione intitolata "A spasso con Natalino Otto" a Lui dedicata.
Nel 2007 il cantautore romano Pierluigi "Piji" Siciliani gli ha dedicato il brano L'Ottovolante, che ha vinto l'edizione 2007 del Premio "L'Isola che non c'era" e il IX Premio "Un giorno insieme - Augusto Daolio - Città di Sulmona".
Nel 2011 la figlia Silvia raccoglie i taccuini e le memorie del padre Natalino in un libro dal titolo Vendo ritmo - Natalino Otto 40+1 anni dopo" (Edizioni Sabinae, 2011), in vendita con due CD, 50 brani rimasterizzati ( di cui 5 dedicati a Flo Sandon quale mini-tributo musicale) e un DVD vissuto come un docu-film sulla vita dell'artista.